Érythropoïétine

L'érythropoïétine est une hormone de nature glycoprotéique. Cette hormone est un facteur de croissance des précurseurs des globules rouges dans la mœlle osseuse.



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Définitions :

  • Hématologie, histologie cytologie, endocrinologie et métabolismes - N. f. * érythro : du grec eruthros [érythro], rouge ; * poïétine : du ... (source : georges.dolisi.free)
Érythropoïétine
Érythropoïétine
Érythropoïétine
Général
No CAS 113427-24-0 (époétine α)

122312-54-3 (époétine β)

130455-76-4 (époétine γ)
Code ATC
DrugBank DB00016
Propriétés chimiques
Formule brute C809H1301N229O240S5
Masse molaire 18 235, 702 gmol-1
C 53, 28 %, H 7, 19 %, N 17, 59 %, O 21, 06 %, S 0, 88 %,
Propriétés physiques
T° fusion 53 °C
Unités du SI & CNTP, sauf indication contraire.

L'érythropoïétine (EPO) est une hormone de nature glycoprotéique (protéine portant un glucide). Cette hormone est un facteur de croissance des précurseurs des globules rouges dans la mœlle osseuse. Elle entraîne ainsi une augmentation du nombre de globules rouges dans le sang. Il y a par conséquent un risque d'hypertension artérielle.

De l'érythropoïétine synthétique est disponible comme agent thérapeutique coûteux obtenu par la technologie de l'ADN recombinant.

Historique

C'est en 1906 que Carnot découvre que l'injection de sérum de lapins anémiques chez des lapins normaux augmentait de façon importante la production de globules rouges chez ces derniers. Le terme hémopoïétine est alors employé avant que celui d'érythropoïétine ne prévale. Sa synthèse rénale a été découverte en 1957. Le gène de la molécule a été identifié et cloné en 1985, donnant la possibilité sa fabrication industrielle. Son utilisation médicale a été acceptée aux États-Unis en 1989.

Médecine

En médecine, elle est utilisée dans les cas suivants : insuffisance rénale chronique, maladies hématologiques, cancers, tumeurs solides, lymphomes malins ou myélome multiple, programmes de transfusion autologue, chirurgie orthopédique majeure programmée.

Production

L'érythropoïétine est sécrétée principalement par le cortex rénal (près de 90% de la production). On a pu démontrer que le foie (en particulier celui du fœtus), le cerveau et l'utérus en produisaient aussi. La production d'érythropoïétine est stimulée par la baisse du dioxygène dans les artères rénales.

Action

La baisse de la pression partielle en oxygène (vie en altitude), la diminution du nombre d'érythrocytes (globules rouges) causée par une hémorragie ou par une destruction excessive, l'augmentation des besoins en oxygène des tissus entraînent une sécrétion accrue d'érythropoïétine. Au contraire, l'excès d'oxygène dans les tissus d'un organisme diminue sa sécrétion. Son action s'effectue sur les cellules érythroblastiques de la mœlle osseuse (c'est-à-dire les cellules précurseurs des globules rouges) par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques.

L'érythropoïétine va stimuler la prolifération des cellules souches précurseurs des hématies (ou globules rouges), au niveau de la moëlle osseuse, augmentant ainsi la production de ces dernières en une à deux semaines.

À noter que son gène est exprimé dans d'autres organes que les lieux de synthèse de l'hormone. C'est le cas dans les cellules du dispositif nerveux central où elle semble jouer un rôle protecteur.

Déficience en érythropoïétine

Comme les reins sont la source principale d'érythropoïétine, une insuffisance rénale chronique entraîne généralement une déficience, et par conséquence une anémie hypoplasique. L'érythropoïétine synthétique était au départ conçue dans ce but.

EPO de synthèse

Il existe de nombreuses molécules d'EPO de synthèse, qui ne changent que de peu : de la longueur des chaînes glycosylées ou/et de quelques acides aminés. Ce type de molécule est nommé RHuEPO en français comme en anglais, qui veut dire Recombinant Human Erythropoïetin.

La technique de fabrication consiste en l'introduction du gène de l'EPO humaine dans une lignée cellulaire animale, qui produit ensuite la protéine, nommée dans ce cas epœtine, qui peut être isolée. Son principal inconvénient est la fréquence des injections nécessaires pour être efficace (plusieurs fois par semaine).

La NESP

La NESP (novel erythropoiesis stimulating protein) est reconnue comme la RhuEPO la plus connue, et est connue aussi sous le nom de Darbepœtin alpha. Elle diffère de l'epœtine par la substitution de cinq acides aminés donnant la possibilité l'assemblage de cinq chaînes glycosylées au lieu de trois.

Plus la molécule est glycosylée, moins il y a d'affinité entre l'EPO et l'EPOR (son récepteur). Par conséquent le NESP a une vitesse de liaison avec l'EPOR inférieure à celle de l'EPO :

Nombre d'évènements d'association entre deux molécules par unité de temps :

k (on) = 5.0 x 10 (8) M (-1) min (-1) pour le NESP

k (on) = 1.1 x 10 (8) M (-1) min (-1) pour l'EPO

Avec kon = constante de taux d'association (M-1. min-1) Où min veut dire minute et M=10ˆ6


L'EPO est environ 5 fois plus rapide que le NESP pour s'associer avec l'epo-r. Comme l'EPO a une vitesse d'association plus rapide, il y a plus d'EPO internalisé par unité de temps, et par conséquent le taux de dégradation de l'EPO par unité de temps est supérieure à celui du NESP. Sa demi-vie est inversement proportionnelle à la vitesse d'association, laquelle dépend des chaînes glycosylées et des acides sialiques.

La demi-vie est proportionnelle au nombre d'acides sialiques et au pourcentage de glycosylation de la molécule.

La vitesse d'internalisation est le même pour les deux ligands. Le ligand après internalisation est re-sécrété intact à 60 % et est dégradé à 40% dans les deux cas.

En pratique, l'utilisation de la NESP ne nécessite qu'une injection hebdomadaire (voire moins) contre plusieurs pour l'epœtine.

Le CERA

Le CERA (Continuous erythropoietin receptor activator) est une molécule d'érythropoïétine à laquelle est insérée une longue chaîne protéique, doublant presque son poids. Sa demi-vie est particulièrement allongée, donnant la possibilité une injection mensuelle. Il a été développé par le laboratoire pharmaceutique suisse La Roche initialement pour traiter les anémies (MIRCERA).

Autres EPO de synthèse

Il existe de nombreux autres types en cours de développement.

Une classe spécifique sont les peptides mimant l'érythropoïétine qui agissent sur le récepteur de l'érythropoïétine et dont la séquence d'acides aminées n'a rien à voir avec cette dernière. La première molécule de ce type, nommé hématide, est un oligopeptide modifié, produit par une bactérie. Son utilisation est en cours de test .

Érythropoïétine comme agent thérapeutique

Il est utilisé en cas d'anémie chronique due à une insuffisance de sécrétion d'érythropoïetine, principalement lors d'une insuffisance rénale chronique mais également dans d'autres cas (lors de certains cancers par exemple). Elle est utilisée lors de certaines chimiothérapies aplasiantes (c'est-à-dire, qui détruisent les cellules souches de la moëlle osseuse) car cette hormone a un effet protecteur vis-à-vis des cellules souches érythrocytaires.

De par son mécanisme d'action, il ne s'agit en aucun cas d'un traitement de l'anémie aiguë, qui elle requiert des transfusions sanguines.

L'administration d'érythropoïetine peut entraîner quelques effets indésirables : hypertension artérielle, formation de caillots (phlébite ou embolie pulmonaire[1])... Elle pourrait aussi influencer défavorablement l'évolution de certains cancers[2] [3].

Il a été noté quelques rares cas de résistance au produit dus à la production d'anticorps anti-érythropoëtine chez des patients traités au long cours.

En chirurgie

Son utilisation en cas d'anémie, favorise les soins périopératoires, surtout en orthopédie en cas de prothèse de hanche et de prothèse du genou, etc., pour laquelle la crainte de poussée hypertensive et de phlébite, sans se prononcer sur d'autres complications (poussée néoplasique), s'avère à l'usage probablement excessive.

L'apport de l'EPO au moins dans ce contexte de la prothèse articulaire semble majeur avec au moins deux avantages : la vigueur globale des opérés et la diminution du risque septique lié à l'immunodépression post-tranfusionnelle homologue. Elle permet aussi un moindre recours a la transfusion sanguine dans un contexte de pénurie de dons du sang.

Usage détourné : Érythropoïétine comme agent dopant

Certains sportifs (spécifiquement les marathoniens et les cyclistes) cherchent à augmenter leur endurance et leurs performances en s'administrant ce type d'hormone. Le perfectionnement de la vitesse des cyclistes utilisant de l'EPO est quelquefois évaluée à à peu près 10% (chiffre qui coïncide, d'autre part, avec l'augmentation de la vitesse moyenne sur le Tour de France de cyclisme depuis le début des années 1990, c'est-à-dire depuis les débuts de l'utilisation de l'EPO dans le peloton). Ce type de pratique dopante peut avoir des conséquences graves, quelquefois même mortelles. En effet, l'injection d'érythropoïétine synthétique augmente chez un individu la quantité de globules rouges et peut faire passer l'hématocrite de 45 % (chiffre normal) jusqu'à 65 % (chiffre énormément trop élevé) (voir l'article polyglobulie). Au cours d'un effort physique prolongé, le sportif imprudent qui a eu recours à un tel procédé voit son sang se transformer en une pâte visqueuse et épaisse (hyperviscosité sanguine), susceptible d'entraîner la formation de caillot et de thromboses. Dans ces conditions, les accidents vasculaires cérébraux ne sont pas rares, et une défaillance cardiaque peut même survenir. Il est aussi envisageable que son usage entraîne, plus largemen, différents problèmes cardiaques -ce qui permettrait d'expliquer le nombre de plus en plus élevé de morts par arrêt cardiaque de sportif de haut niveau ces dernières années (surtout en football et en cyclisme).

Différentes générations d'EPO

La seconde génération, de type NESP, a été supplantée en 2008 par une EPO de troisième génération, le CERA (Continuous Erythropietin Receptor Activator), une EPO retard recombinante. Cette troisième génération qui a l'avantage d'être efficace sur une période de trois semaines au lieu d'une, est aussi détectable depuis 2008. Sa détection lors du Tour de France 2008 a permis de confondre les coureurs cyclistes Riccardo Riccò[4], Leonardo Piepoli[5] et Stefan Schumacher[6] mais aussi Bernard Kohl[7] et Manuel Beltrán[8].

Les deux tests actuellement envisageables

Le test urinaire

Cette technique[9] consiste à identifier l'EPO de synthèse, lequel est fabriqué dans des cultures de cellules ovaires du hamster chinois, et cet EPO se différencie dans de très petits détails de sa structure protidique. Ces différences sont mis en évidence grâce à un test IEF (=Isœlectrophorese) Le problème de ce test est qu'il est particulièrement coûteux, un test vaut au moins 150€, et il nécessite 3 jours de travaux pour une fiabilité maximale servant à préciser le pourcentage d'epo de synthèse et le pourcentage d'epo naturelle. Mais ces tests ne peuvent être effectués à grand échelle.
L'époétine delta, la quatrième des époétines synthétiques, est produite par une lignée de cellules humaines. Elle est particulièrement proche de l'érythropoïétine physiologique, et ne peut par conséquent être distinguée de cette dernière lors des tests urinaires[10].

Le test sanguin

En 1997, l'Union cycliste mondiale a introduit des contrôles sanguins[11] réguliers, nettement moins coûteux que les tests urinaires et appliqués à grande échelle : il est interdit aux coureurs cyclistes d'avoir un hématocrite supérieur à 50%. Mais cette limite est contournée par les cyclistes, qui contrôlent leur hématocrite, par dosages précis ou par des infusions diluant le sang.

De plus, les scientifiques ne peuvent prouver la prise d'EPO par un hématocrite supérieur à 50%, car des hématocrites entre 40% et 54% peuvent se rencontrer chez des personnes non-traités à l'EPO.

L'hématocrite est déterminé par cytométrie.

Voir aussi

Notes et références

  1. Corwin HL, Gettinger A, Fabian TC et Als. Efficacy and safety of epœtin Alfa in critically ill patients, N Eng J Med, 2007;357 :965-976
  2. DP Steensma, Erythropoiesis stimulating agents may not be safe in people with cancer, BMJ, 2007;334 :648-649
  3. Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C, Recombinant human erythropoiesis-stimulating agents and mortality in patients with cancer : a meta-analysis of randomised trials, Lancet, 2009;373 :1532-1542
  4. Louis Chenaille, «CERA, la molécule qui se croyait invisible». Consulté le 7 octobre 2008
  5. Tour - Piepoli deux fois positif sur lequipe. fr, 6 octobre 2008. Consulté le 6 octobre 2008
  6. Schumacher et Piepoli ont triché sur le Tour 2008. Consulté le 7 octobre 2008
  7. «Bernhard Kohl reconnaît s'être dopé», La Dernière Heure/Les Sports, 15 octobre 2008.
  8. «TDF - Beltran positif à l'EPO», L'Équipe, 11 juillet 2008
  9. [pdf]Test urinaire
  10. Revue Prescrire, 285, Juillet 2007
  11. [pdf]Test sanguin

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