Récepteur de la progestérone

Le récepteur de la progestérone ou PR est une protéine de la superfamille des récepteurs nucléaires et de la famille des récepteurs des stéroïdes, liant naturellement la progestérone, qui est la principale hormone progestative dans l'organisme.



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Le récepteur de la progestérone ou PR est une protéine de la superfamille des récepteurs nucléaires et de la famille des récepteurs des stéroïdes, liant naturellement la progestérone, qui est la principale hormone progestative dans l'organisme.

Généralités

Le récepteur de la progestérone, ou PR, est un membre de la superfamille des récepteurs nucléaires (NR3C3, c'est-à-dire nuclear receptor subfamilly 3, group C, member 3) qui sont des dont l' déau cours du plus fréquemment de leur liaison à un ligand. Le PR est aussi un récepteur des stéroïdes car, comme son nom l'indique, il lie naturellement et particulièrement la progestérone, une hormone stéroïde importante pour le fonctionnement de l'organisme, surtout en période de grossesse et de cycle menstruel chez la femme. Le récepteur de la progestérone est exprimé dans les tissus des organes reproducteurs, en particulier dans les ovaires, car la progestérone est avant tout un stéroïde ovarien et placentaire, mais également dans le tissu osseux, la prostate, les tissus adipeux mais aussi dans la membrane vaisseaux sanguins. Cependant, le rôle de la progestérone dans ces tissus n'a pas encore été élucidé.

Structure et isoformes

Le récepteur de la progestérone se compose de 933 acides aminés et agit sous forme d'un dimère. Il se présenter sous la forme de deux isoformes, PRA et PRB, qui changent en taille et poids moléculaire. Ces deux isoformes sont transcrites à partir de deux promoteurs alternatifs localisés sur un même gène du chromosome 11 humain en 11q22. PRB est plus long que PRA de 164 acides aminés dans son domaine N-terminal (NTD). Le PRA a deux fonctions d'activation de la transcription nommées AF1 et AF2, tandis que le PRB possède en plus dans son extension N-terminale une troisième fonction d'activation spécifique nommée AF3 ou domaine BUS. Les deux isoformes ont aussi une zone IF qui inhibe la transcription. Dans le cas de PRB, cette inhibition est levée par AF3. Cela dit, PRA est un dominant négatif de PRB et il peut aussi réprimer la transcription de la majorité des autres récepteurs d'hormones stéroïdes, c'est-à-dire le récepteur des androgènes (AR), le récepteur des glucocorticoïdes (GR), le récepteur des minéralocorticoïdes (MR) et le récepteur des œstrogènes (ER). PRA est par conséquent aussi important pour la régulation des fonctions des autres hormones.

Mode d'action et fonctions

Quand il n'est pas lié à la progestérone, le récepteur de la progestérone se situe dans le cytoplasme de la cellule et est associé à des protéines HSP, aussi nommées les protéines de choc thermique ou Heat Shock Proteins. Dans cet état, il est inactif. Après la liaision de la progestérone au LBD, il y a dissociation des protéines HSP du récepteur et translocation dans le noyau de la cellule. Une séquence de localisation nucléaire est indispensable à l'entrée du récepteur dans le noyau, mais également pour sa sortie dans le cytoplasme. Une fois que le complexe est entré dans le noyau, le PR se dimérise et peut agir sur la transcription des gènes. Pour ce faire, des segments spécifiques existent sur l'ADN, nommés éléments de réponse PRE (pour Progesterone Responsive Elements), sur lesquels le dimère PR-progestérone va venir se fixer. Cet événement permet le recrutement des (tel que SRC1, JAB1 [1], [2]) mais aussi de la totalité de la machinerie transcriptionnelle (ARN polymérase de type II et les facteurs d'élongation).

Physiopathologie

Dans une cellule dite normale, PRA et PRB cœxistent selon un ratio de 1 pour permettre le contrôle physiologique de l'action de la progestérone. Cependant, des études récentes relatent un lien entre le récepteur de la progestérone et la cancérogenèse mammaire. En effet, il peut survenir un débalancement de ce ratio où PRA prédomine sur PRB. Cette situation fut observée chez des patientes porteuses d'une mutation sur les gènes BRCA 1/2 ou d'hyperplasies mammaires qui sont des lésions précancéreuses. BRCA1 agit comme un du récepteur des œstrogènes et c'est pourquoi on observe une perte de contrôle normal de l'effet estrogénique. Cette mutation va induire une baisse de l'activité transcriptionnelle de PR. De plus, des récentes études ont confirmé qu'une augmentation de PRA comparé à PRB provoquait une diminution de l'adhésion cellulaire, par conséquent une perte d'inhibition de contact des cellules, ce qui est un critère des cellules cancéreuses. Quand PRA>PRB, il peut y avoir un développement de cancers endométriaux et quand PRAtamoxifène, un médicament contre le cancer du sein, sera plus forte.

Il a aussi été démontré que la présence abondante de PR dans les cellules du myomètre pourrait avoir un lien avec le développement de myomes utérins. En effet, PR est toujours présent dans les cellules du myomètre normal, mais on remarque une augmentation de PRA et PRB dans les myomes. Il a été démontré que la progestérone facilite la croissance des myomes en augmentant la mitose dans les cellules et en réduisant le processus d'apoptose. Cela a lieu surtout en phase lutéale où la progestérone est à sa concentration la plus forte dans le corps jaune. Une hypothèse a aussi été évoquée proposant que la progestérone pourrait agir comme facteur de croissance, car on a observé chez les femmes ménopausées avec fibromyomes qui utilisent un traitement œstroprogestatif qu'il existe une prolifération cellulaire plus accrue que chez celles qui utilisent un traitement hormonal de substitution.

Interaction entre le RU486 et PR

Le RU486 est une molécule agissant comme antagoniste mixte avec le récepteur de la progestérone. En effet, il a été remarqué dans différentes études que le complexe RU486 et PR a la même affinité de liaison pour l'ADN que le complexe progestérone et PR, mais avec un effet antagoniste sur la.

Le RU486 est utilisé lors d'interruptions volontaires de grossesse (ou pilule abortive, cf. pilule du lendemain), pour l'expulsion de fœtus morts in utero, ou en cas de d'accouchement complexe pour favoriser la délivrance du nouveau-né.

Sources

FURELAUD, Gilles. David GERMANAUD. Dossier - Lévornorgestrel et RU-486[1], 3 décembre 2007

GOMPEL A., P. FORGEZ, A. COURTIN. Isoformes du récepteur de la progestérone : rôle dans la cancérogenèse mammaire, [2], 3 décembre 2007

IFRBicêtre. Étude du trafic intracellulaire du récepteur de la progestérone et de son coactivateur SRC-1, [3]

MedSpe. Y a-t-il un traitement médical des fibromes? [4], 3 décembre 2007

POCOCK, Gillian, Christopher D. RICHARDS. Physiologie humaine, Masson, France, 2004

Références

  1. JAB1 Interacts with Both the Progesterone Receptor and SRC-1, A. Chauchereau, M. Georgiakaki, M. Perrin-Wolff, E. Milgrom, and H. Loosfelt, J Biol Chem, Vol. 275, Issue 12, 8540-8548, March 24, 2000
  2. Sumoylation on the Progesterone Receptor and the Steroid Receptor Coactivator SRC-1 Chauchereau A, Amazit L, Quesne M, Guiochon-Mantel A, Milgrom E., J Biol Chem (2003) Apr 4;278 (14)  :12335-43.


Récepteurs nucléaires

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